Nuove cure dalla ricerca sul Parkinson

Molte importanti novità dalla ricerca sul Parkinson

Le cellule staminali si confermano efficaci nei test sulle scimmie. L’intestino pare sempre più essere il primo luogo dove compare il Parkinson. Una nuova versione di un “vecchio” farmaco contro le discinesie è stata approvata dalla FDA americana. Un nuovo test per la diagnosi precoce è stato messo a punto. Il salbutamolo, usato per combattere l’asma, sembra diminuire il rischio di Parkinson. Infine, due grandi aziende hanno fatto un accordo per sviluppare una nuova molecola contro il Parkinson. Queste, in sostanza, le novità dell’estate 2017.

Dopo le notizie sulla Exenatide, di cui abbiamo appena parlato, le novità dalla ricerca sul Parkinson sono molte e a tutto campo. Dall’origine della malattia alla diagnosi precoce, dal trattamento sintomatico alla cura “riparatrice”. In sintesi:

  1. Si rafforza la convinzione tra i ricercatori che l’origine della malattia sia nell’intestino.
  2. Proprio da questa convinzione è partita la ricerca per sviluppare un test per la diagnosi precoce. Il test analizza l’alfa-sinucleina presente nell’intestino prima che compaiano i sintomi del Parkinson.
  3. Il farmaco GOCROVI è entrato in commercio in USA. La promessa è di migliorare le prestazioni dell’amantadina, un trattamento già in uso da molti anni, che riduce le discinesie.
  4. Il salbutamolo, un farmaco usato per combattere l’asma, potrebbe diminuire il rischio di sviluppare il Parkinson. Come suggerisce uno studio pubblicato su Science e basato su oltre 100 milioni di prescrizioni.
  5. Test con cellule staminali sulle scimmie si confermano efficaci nella “riparazione” dei neuroni dopaminergici. Entro il 2018 la sperimentazione sull’uomo.
  6. È stato annunciato un accordo tra le aziende AstraZeneca e Takeda per lo sviluppo di una nuova molecola contro il Parkinson. Si tratta di MEDI1341.

1 – Intestino

Diversi studi affermano che i pazienti affetti da Parkinson presentano alterazioni specifiche della flora batterica intestinale. La forma patologica della proteina alfa-sinucleina appare per prima nei nervi periferici, di solito nel sistema digestivo, e solo successivamente appare nel cervello di chi è affetto da Parkinson.

Sul rapporto intestino-cervello-batteri sono stati fatti molti studi. Interessantissimo è quello sintetizzato nell’articolo del CORRIERE “Il nostro (secondo) cervello che funziona «a batteri»”.

L’ultimo studio in ordine di tempo è dell’Università del Lussemburgo, che ha analizzato il microbioma di tre gruppi di persone. 76 con malattia di Parkinson, 78 in salute e 21 con una diagnosi di Rapid-Eye-Movement Sleep Behaviour Disorder (Rbd), un disturbo comportamentale del sonno che viene associato al rischio di sviluppare la malattia di Parkinson.

Nei tre casi la composizione del microbioma mostrava differenze sostanziali. Tanto che, dall’analisi dei batteri dell’intestino, gli scienziati erano in grado di distinguere in maniera affidabile le persone con la malattia degenerativa da quelle in salute. Inoltre, il microbioma dei pazienti con Parkinson mostrava caratteristiche simili a quello dei pazienti con Rbd.

Alcuni batteri rinvenuti nel gruppo dei malati di Parkinson hanno, infine, una riconosciuta associazione con la depressione, uno dei sintomi non motori della malattia.

Lo studio dell’Università del Lussemburgo sembrerebbe fornire conferme a una delle ipotesi sull’origine del Parkinson. Un patogeno finora sconosciuto introdottosi nel tratto intestinale innescherebbe un processo noto come misfolding, ripiegamento scorretto delle proteine. Nel caso specifico la proteina in questione è l’alfa-sinecluina, ritenuta responsabile della formazione dei «corpi di Lewy». Questi, sono aggregati proteici anomali che nei malati di Parkinson danneggiano i neuroni dopaminergici.

Lo studio – che conferma la svolta che sta prendendo la ricerca sul Parkinson – è stato pubblicato sulla rivista “Movement Disorders”.

2 – Diagnosi precoce

Diagnosi precoce significa identificare il Parkinson prima che le cellule della dopamina muoiano in massa e prima che compaiano i sintomi. Questo è uno dei campi fondamentali per la ricerca sul Parkinson.

Questi sono i motivi per cui molta della ricerca sul Parkinson si concentra sulla diagnosi precoce.

Per i pazienti, iniziare le cure sintomatiche con largo anticipo sarebbe un gran beneficio. Per la ricerca sul Parkinson, sarebbe un gran vantaggio poter studiare cellule dopaminergiche sono ancora sane.
Utilizzando il kit inventato da Abd-Elhadi dell’Università Ebraica di Gerusalemme, ora si può diagnosticare il Parkinson precocemente.

Il test si basa sul fatto che la malattia di Parkinson è associata alla proteina chiamata alfa-sinucleina. Come dimostrano diversi studi recenti, la forma patologica della proteina appare prima nei nervi periferici. Di solito nel sistema digestivo. Solo successivamente appare nel cervello di chi è affetto da Parkinson, dice Abd-Elhadi in un’intervista.

«È noto che i pazienti con Parkinson in stadio precoce hanno anche problemi col sistema digestivo, o la deglutizione. Solo più tardi, la malattia raggiunge il cervello» commenta Abd-Elhadi.

L’alfa-sinucleina si lega alle molecole di grasso, chiamate lipidi. Con l’utilizzo di questi lipidi, il ricercatore israeliano ha inventato un kit altamente sensibile e minimamente invasivo. Le analisi hanno confermato che il test funziona con le persone in diverse fasi della malattia e con persone perfettamente sane.

Ovviamente questo non è un kit per uso domestico ma destinato alla ricerca sul Parkinson e ai centri di cura. O, eventualmente, a gruppi di lavoratori delle industrie ad alto rischio di sviluppo della malattia, come gli agricoltori. I pesticidi hanno uno sfortunata associazione con lo sviluppo della malattia, ha sottolineato Abd-Elhadi che, con questa invenzione, ha vinto il premio Kaye Innovation.

3 – Amantadina a rilascio prolungato

Le capsule di amantadina a rilascio prolungato COGROVI riducono la discinesia indotta da levodopa nei pazienti con malattia di Parkinson. Lo evidenzia una ricerca sul Parkinson: un trial controllato con placebo di fase 3 di Adamas Pharmaceuticals. I risultati sono stati pubblicati online su “JAMA Neurology”.

«Il nostro studio ha dimostrato che questo farmaco ha ridotto notevolmente la gravità della discinesia misurata mediante la United Dyskinesia Rating Scale (UDysRS), ma anche la durata della discinesia durante la giornata misurata dai diari del paziente» affermano gli autori. I ricercatori sono stati coordinati da Rajesh Pahwa, direttore del Centro per la malattia di Parkinson e i disturbi del movimento dell’University of Kansas Medical Center, a Kansas City.

Un altro importante riscontro dello studio è stato che il farmaco riduce i tempi “off” (ossia i periodi durante il giorno in cui i farmaci anti-Parkinson non funzionano in modo ottimale) sottolineano i ricercatori. Tutti i farmaci attuali disponibili per ridurre il tempo “off” aumentano la discinesia, mentre questo farmaco non solo riduce la discinesia ma ha anche ridotto il tempo “off”.

Aparna Wagle Shukla, docente di Neurologia dell’Università della Florida, a Gainesville, ha osservato che il dosaggio “una volta al giorno” rappresenta un grande vantaggio quando si tratta di ridurre l’onere delle pillole. Un peso che è «estremamente comune nel Parkinson» ed è «un motivo principale per la non aderenza dei farmaci». Per cui «il dosaggio una volta al giorno con amantadina a rilascio prolungato è attesa come un’opzione attraente per i pazienti e i prescrittori» ha concluso Aparna Wagle Shukla.

Lo studio è stato interrotto precocemente – visti i risultati tanto positivi – e i dati sono stati presentati alla Food and Drug Administration. La FDA ha approvato la vendita del farmaco sul territorio USA.

4 – Salbutamolo

Un farmaco comunemente usato per combattere l’asma (salbutamolo), potrebbe diminuire molto il rischio di sviluppare il Parkinson. Lo suggerisce uno studio pubblicato su Science e basato su oltre 100 milioni di prescrizioni.
Pare che il farmaco, essendo in grado di attraversare la barriera ematoencefalica arrivi al sistema nervoso centrale. Qui, andrebbe a interferire col gene che regola la produzione di alfa-sinucleina, il cosiddetto gene SNCA.

Per individuare il farmaco i ricercatori della Harvard Medical School (USA) diretti da Clemens Scherzer, hanno fatto uno screening di oltre 1000 diversi farmaci. Tra integratori e altre molecole conosciute, hanno cercato quelle in grado di bloccare, in test di laboratorio, la produzione della alfa-sinucleina, coinvolta nello sviluppo della malattia. Il test ha permesso di individuare tre farmaci potenzialmente attivi, tra cui appunto il salbutamolo.

A questo punto i ricercatori, insieme ai colleghi dell’università di Bergen (Oslo), hanno scandagliato il database delle prescrizioni di farmaci in Norvegia negli ultimi dieci anni. Circa lo 0,1% delle persone che non utilizzavano il farmaco aveva sviluppato il Parkinson, scrivono gli autori, mentre il tasso tra chi lo aveva usato almeno una volta era dello 0,04%.

Commentando i risultati di quest ricerca sul Parkinson, il neurologo canadese Anthony Lang dell’Università di Toronto dice che questo effetto deve essere davvero forte! Perché non gli è mai capitato di vedere un paziente asmatico in trattamento con salbutamolo che avesse il Parkinson.

«Non posso che condividere le osservazioni del collega canadese» dice Pietro Cortelli. Cortelli è Direttore dell’IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna e Presidente dell’Accademia LIMPE-DISMOV per la malattia di Parkinson. «Ma ci siamo solo bagnati i piedi in nuovo oceano sconosciuto. Ora dovremo fare nuovi studi di verifica, prima di avere la sicurezza di aver trovato il modo di bloccare l’alfasinucleina» conclude Cortelli.

5 – Staminali contro il Parkinson

La ricerca sul Parkinson segna un grande passo in avanti grazie alle cellule staminali.

I risultati positivi dei test su scimmie erano attesi e sono stati confermati da una terapia sperimentale in Giappone. Una sperimentazione cha dato risultati incoraggianti sui primati e potrebbe essere testata sull’uomo entro la fine del 2018.

Cellule pluripotenti indotte (iPS) – normali cellule umane riprogrammate per trasformarsi in staminali capaci di differenziarsi – sono state “obbligate” a divenire neuroni che sintetizzano dopamina. Esattamente il tipo di cellula cerebrale che il Parkinson mette fuori uso.

Le nuove cellule sono state trapiantate in macachi con una forma analoga di malattia. Questo ha portato, nell’arco di due anni, a un miglioramento nei movimenti compreso tra il 40 e il 55%. Come spiegato nello studio pubblicato su Nature.

La malattia di Parkinson causa la morte dei neuroni dopaminergici, produttori del neurotrasmettitore dopamina. La loro perdita porta ai tremori e alle incertezze di movimento tipici della patologia e ad altri sintomi non motori. Ma molte delle terapie attualmente impiegate intervengono sui sintomi, non sulle cause.

I ricercatori hanno utilizzato cellule del sangue e della pelle di individui sia con Parkinson, sia sani. Hanno così prodotto neuroni che secernono dopamina.  Questi sono stati trapiantati negli animali trattati con farmaci immunosoppressori. Nei due anni successivi sono stati osservati netti miglioramenti, con le scimmie che hanno ricominciato a muoversi attivamente. Ciò senza effetti collaterali, come tumori dati da una proliferazione incontrollata delle cellule. Questo è uno dei rischi più temuti in trattamenti di questo tipo.

I progressi sono risultati equiparabili a quelli ottenuti con le staminali embrionali. La speranza dei ricercatori è poter iniziare il primo trial clinico sull’uomo entro la fine del 2018.

Nella ricerca sul Parkinson c’è ancora molta strada da compiere per arrivare a una cura della malattia. Ma la direzione di questo e altri studi sembra essere quella giusta.

6 – MEDI1341

Per ultimo, c’è da evidenziare l’accordo tra le aziende AstraZeneca e Takeda per lo sviluppo di una nuova molecola contro il Parkinson. Si tratta di MEDI1341, un farmaco scoperto dall’azienda britannica che è entrato in Fase 1 quest’anno.

MEDI1341, è un anticorpo alfa-sinucleinico attualmente in sviluppo come un potenziale trattamento per la malattia di Parkinson.

L’alfa-sinucleina, una proteina danneggiata che contribuisce allo sviluppo del Parkinson, è la principale compotente dei corpi di Lewy. Nei pazienti con Parkinson, questi corpi si accumulano nelle cellule nervose. Poi, come la malattia progredisce, si diffondono in tutto il sistema nervoso.

Questo suggerisce lo sviluppo di nuovi trattamenti di Parkinson. Trattamenti destinati a rimuovere, prevenire o interrompere gli agglomerati patogeni di alfa-sinucleina. Cure che possano potenzialmente prevenire o ritardare l’insorgenza o la progressione del Parkinson.

Secondo AstraZeneca, l’affinità, la selettività e la funzione ridotta dell’effetto (minore interazione con il sistema immunitario) di MEDI1341, che possono ottenere un migliore profilo di efficacia e di sicurezza, lo differenziano da altri anticorpi.

MEDI1341 entrerà nelle sperimentazioni cliniche di Fase 1 entro la fine del 2017. AstraZeneca condurrà lo sviluppo di Fase 1 mentre Takeda sosterrà le attività future di sviluppo clinico. Le aziende condivideranno i costi di sviluppo e commercializzazione per MEDI1341, nonché i ricavi futuri.

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